医疗生命密码 癌症检测大步走

基因，你我他身上都有。
在二万多个的微小基因里，蕴含着人类的生命密码。科学家花了十多年，终完成了人类遗传基因组排序图谱，开展人类生命书，也为生物学和医学界打开另一片天空。在日新月异的医学科技，每五个年头更是翻一番，来个大跃进。特别近年热门谈论的基因测试，就如雨后春笋般涌现市场上， 特别在癌症上，更是备受瞩目。到底透过这些微细如尘的基因密码，能为我们带来什么健康信息呢？从林林总总肿瘤基因测试中，又有什么值得大家关注？且听听临床肿瘤专 科医生与科学家们，拆解当中对大家的意义吧！
我们体内每个细胞，都内含着不同的基因。

精准医学由检测开始
自前美国总统奥巴马年代，大力推动精准医学计划(Precision Medicine Initiative)， 利用个人化基因数据进行疾病，令医学进 入一个新时代，特别是对癌症上，希望透过不同形式的基因检测，为癌症患者从以往一 体化(One size fits all)到希望成为个人化。这不但想上有效果，少的副作用之余，长远也有助减少公营医疗长远的负担，故此基因检测的角色也愈见重要。去 年年底，美国 Foundation Medicine 生物公司是首间获美国食品监督管理局(FDA)批准，将其肿瘤基因检测盒正式上市，它能同时检测三百多个与肿瘤有关联性的基因。

其实，市场上进行类似的基因检测众多， 而目的都是想有助医生能掌握更多疾病资料， 从而制订未来个人化的方向。内科肿瘤科专科医生黄晓恩解释癌症的发生:「从生物学角度，原是体内细胞的基因分子，在复制的过程出错变异。因正常细胞是有修复机制来进行修补。但假如一个基因变异并存留，而又有另 一个基因由于遗传或其他原因有突变。当积累很多基因变异后，就变成不受控制的癌细胞， 故癌症是基因疾病，而为何基因测试如此重要，是它能进入病源，看看哪里出现变异，才能针对问题，这也是测试与癌症的关系。」

二代排序看基因更广
基因测试有许多种，首先大众要弄清有关肿瘤基因检测的范畴。像 Foundation Medicine 的检测为例，他们利用第二代基因排序（Next Generation Sequencing, NGS）技术，完成全面基因组测序(Comprehensive Genomic Profiling, CGP)，能一次过检测三百多个与肿 瘤有关联的基因，而无论哪间公司，这类测试私 结果主要分两大部分：个别基因测试（Genetic Mutation）和整体肿瘤基因突变的状况，包括突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)和微卫 星不稳定性(Microsatellite Instability, MSI)。前者就是看患者哪个基因变异，以助制定标靶治 疗，而后者可看为突变的密度，如较多能预视免 疫系统的反应，有助医生考虑为病者，将来是否 有机会进行免疫，其中一项参考数据。
身体细胞基因变异，其实是有分为体细胞（Somatic）和遗传基因细胞（Germline）。前者肿瘤从身体长出，不具遗传性，而后者是有家族遗传，有机会遗传给病人的下一代。

个人化告诉你的事
基因检测存在已久，现时较普遍使用是每次检测单一基因变异检测(Hot spot test)和能同时进行如CGP这类三百多个基因，当中各有优势，但是并非每个临床的医生都认为基因测试能帮助所有患者， 特别是 CGP。
从前癌症，常见是化疗，常是 one size fits all。一个给所有人用，故效果当然不好。但如果知道哪些基因出问题，既能以标靶针对性进行个人化，医生不用花时间去试不同物。至于选择做单一基因检测还是CGP，还要视乎所患的癌症及病人的经济情况等等因素。像肺癌的非小细胞癌，以 EGFR、ALK 基因变异常见，可能只需要做单一基因测试便足够;而有三种情况，做 CGP 检测可能更好，包括:一是未能确定癌症病灶源 头;二是罕见癌症，特别是临床个案不多，数 据少的，如不同类型的肉瘤(Sarcoma)，就 连在显微镜下细胞模样也分辨不了的；三是医生认为已到后阶段，希望透过检测能找到仍有否特异的基因突变，可以作出针对性。而且，CGP 的报告，除有建议适合的标靶 外，也有美国 FDA 审批的新物，或 是仍在实验研究阶段的，不过这些研究多集中在美国。这无疑能提供更多方案，医生可更全面跟病人商讨方式。
现时NGS的技 术灵敏度及准确性高，而病人检测的数据数据，可令科研人员从中了解更多生物标 记(Biomarker)，根据分析得出的结果，更是具有临床参考价值。

基因成科研设计主导
自2016美国奥巴马政府联合各国力量，推动「癌症登月计划」（National Cancer Moonshot）希望能尽快歼灭这顽强恶疾，医药科技界并日以继夜不断开展，由从前测试得花上数月，到今天数天到十数天便能找到体内浩瀚如海的基因组出错，罗氏大药厂香港有限公司医学总监戴勤勇指，这些测试不只有助医生了解疾病，帮助病人，技也改变未来科学家在科研实验的模式。他解释：「从前传统做研究设计，会根据疾病初期的数据多少，常规的情况再决定，研究个案的数目，并通常分为对照组（Control arm）和实验组（Experience arm）。前者的个案以基本来进行，后者则以新式，再作对比，不过被纳入研究范围的个案，要合乎某些特定条件，故个案数目也受到一定限制，如罕见癌症，因案例少就更难进行研究。加上，从前单一基因测试，只看个别数个基因，未能全面地了解病人有多少基因出现变异及分析，故很难做到如伞状（Umbrella）或一篮子（Basket）形式的研究。但现在新研究概念及方向，是不再根据位置将癌症分类，而以基因分类，并以针对基因而作。现在透过 NGS 技术做了 CGP，无论任何癌症的病人，知道哪些基因变异，都可纳入研究范围，而上可针对性的基因标靶去。」

卢煜明教授(右)、中大医学院化学病理学系陈君赐教授(左) 及他们的科究团队，在鼻咽癌 研究从二万多人中，有三十四 人确诊患有鼻咽癌(其中七成是 早期)，较香港患有鼻咽癌率多 于五倍，他指据推断这次测试 是找到往后五年，原本会出现 晚期的鼻咽癌个案。
关于这两种新型检测研究的特色，他说：「Umbrella 的是将患相同癌症的病人纳入研究，无论你的肺癌是因 EGFR、ALK 或其他基因引起，经过排序后，再分配入不同小组再以针对作测试，加快知道效果，而对罕见癌症患者就更为有利。至于 Basket 的则无论是肺、肠、肝癌，如是 KRAS，都可以透过这种测试形式进行究研。而这两种研究模式，好处是将基因变异分组及归类，了解问题所在，不但提供针对性的，加快知道效果，医也不用费时来试药，但这些都是要以基因排序来做的。」

免疫也受惠
戴勤勇博士又补充，根据传统标准的治癌程序多以化疗为先，但病人反应有好有坏，亦有些人如长者或体弱人士未必能做化疗。但随着科 技发展，有基因测试就出现标靶(Targeted Therapy)，如肺癌是EGFR变异，病人未必先用化疗，毕竟化疗是外来之物，无论好坏细胞都杀掉，副作用强。虽然标靶副作用较少，可 阻延肿瘤进程，但只维持一段时间，它仍是会出现新的变异而恶化。

故此，近成为治癌焦点的免疫。如患者合乎免疫条件，它大好处是减低治 疗相关的副作用，甚至有机会，不过现时 这疗法的效果只毁誉参半。现在对免疫的大挑战，是仍未知究竟哪一种或者哪一类生 物标记(Biomarker)可以预测的效果，就算现在有很多研究指免疫的生物标记 PDL1 表达高，对病人较有利，但也不是对所有患者都是，有部分病人依然是没有效用。医学界都希望将来能辨识更多生物标记有助预视疾病， 作出相应。
虽然如此，现时 NGS 检测所提供的肿瘤基因突变负荷(TMB)数据或微卫星不稳定性 (MSI) 的数值，结合 PDL1 的表达，以帮到医生在综合分析患者的资料及临床情况下，决定患者是否适合接受免疫及预视的效果。

取本检测新趋势
虽然 NGS 技术已成熟，但检测时仍是需要摘取病人肿瘤组织去排序，而且价钱暂时仍非人人负担得到，故要有待未来成本再下降，才能普及化。现时医生要得知基因检测，都是从肿瘤组织取本，不过当中也有一定限制，这得 要视乎肿瘤位置，如位置太深入，病人身体状况等因素，都会影响能否取到组织。
中大李嘉诚健康科学研究所所长卢煜明指：「科学研究，以无创伤性取本是其中一个主要 方向。在此领域有一个名为液态活检 (Liquid Biopisy)的方法，这是看身体不同的液体，如 血浆、尿液等，去看你从前要用创伤性方法才 可以取到样本的数据。如肺癌以前要取得癌肿 瘤组织 (Cancer tissue)，要用插针或内窥镜进入肺部抽取组织及检验，但现在因知道癌细 胞会将DNA进入血液内，故现时抽病人血液， 就能发现细胞的突变。」
他解释，癌症不是 uniform 性质，它有一 种叫肿瘤异质性 (Tumoral heterogeneity)。 即是从前大家以为癌肿瘤内有一亿个细胞，都是一样。但事实并非如此。癌症的基因组是很不稳定的，就像病菌，一粒细胞分裂变成两粒时，它已有新的突变，如此类推，这变异一直会积累 (accumulate)，并组成一个混合少许不同的细胞。如现有的标靶，通常经过医治后，身体好转一段时间，接着又会再复发。 那就是因医治时，那瘤肿虽有细胞是害怕你物，但有些已出现抗药性，不过数目尚少。 纵然标靶会杀死部分基因，但有抗药性的 则有时间再生长。这可能需要同时用上不同标 靶药作才会凑效。

因此他表示，癌症肿瘤组织是有不同的混合性，故部分人认为液体活检，如从血浆中抽取癌细胞 DNA，可能更具代表性，而且未来 应用会更为广泛。「这就因为身体有很多的癌细胞，原位的与扩散的肿瘤部位，都会将 DNA 放进入血浆内。你可以一次过从血浆中抽取活 检而作分析，这样便可能找到具代表性的基因 突变。如果要挑选标靶药，具代表性可用为先。」卢煜明说。

液态活检测鼻咽癌
去年，卢教授公布与科研究团队的「血浆 DNA」鼻咽癌筛查研究成果。他解释因鼻咽癌细胞，有一种叫EB病毒(Epstein-Barr virus) 的 DNA，而癌细胞就会将这个 EB 病毒的DNA 释 放在血液内，故他们抽病人的血液，将血细胞及血浆分开，检视及提取血浆的 DNA 再作分析， 而这检测便是他于1999年特别是针对鼻咽癌而建立出来。「我们彼来发现在鼻咽癌所设立的准则，可应用于多种癌症测试。虽然处理程序大同小异，但不同癌症所需要的血液容量，如 何分析，便有很多方式。而当不同的癌细胞的 DNA 都会放入血浆内，大差别是多或是少， 而通常愈后期数，DNA 的含量便会愈多。」

「现在公营医院，一般 DNA 的 PCR 测试是以将其放大一个基因，再排序 (Gene sequencing)， 至于 NGS 在医管局辖下仍属较技，希望将来开设儿童医院所做的唐氏综合症无创性产前诊断(NIPT)，能提供 NGS 服务。我现在也是协助儿童医院训练一个团队去准备这些测试 工作。」但无论何种检测，卢煜明认为市民教育对基因检测的认识、医生的训练是非常重要。「如是私人市场，就以 NIPT 有小量的公司在香港作检测，不过有很多人选择寄去美国做测试。但如何解读、分析、跟进是重要的。像我们学生做病理学，临床医生同事有问题可随时致电问学系的同事，但寄外国是否有人作支持， 便要多加注意。而我认为香港确是很需要在基 因检测上多加发展，因为香港很少医生懂得解读这些原始数据，但如果你将原始数据消化后， 变成报告，不同医生看到不同位置。如只参考 结论当然容易去解释，但再深入去看得出该结论，就确需要特别训练。香港部分的专科学院， 像儿科专科学院现已有些特别课程，去训练其 Trainee去认识Genetics and genomics。我相信再过数年，就会多些有经验的专科医生会去做这类工作。」